有这样一群无精症（睾丸无发育）病人，在成长过程当中，始终懵懂期却感受不到青春脚步的来临（幼稚型阴茎、小睾丸），甚至连自然界里的飘香气息也无法感受到（无嗅觉），是什么原因怠慢了他们的青春期发育的来临呢（睾丸、阴茎发育）？让我们来了解这群人（小睾丸、幼稚型阴茎）的成长和生育有关的罕见病人——特发性低促性腺激素性腺功能减退症，将会有助于 　　低促性腺激素性腺功能减退（NOA），目前针对低促性腺激素性腺功能减退（NOA）内分泌治疗，取得了可观的治疗效果，其有效率高达80%。

因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，进而引起性腺功能不足，称为IHH，又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenitalhypogonadotropichypogonadism，CHH）。临床根据患者是否合并嗅觉障碍将IHH细分为两大类：伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征（Kallmannsyndrome）；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH（normosmicIHH，nIHH）。

国内数据尚缺乏,国外数据显示，IHH总体发病率为1～10/。，男女比例为5：1。

是人体存在性腺轴主导发育、生殖与性征维持等功能。包括：下丘脑（总司令）——脑垂体（军长）——睾丸（士兵），下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH）作为一种命令信号传输给脑垂体，脑垂体接受命令后再分泌促性腺激素（FSH和LH）这两个命令传输给睾丸。睾丸在接受脑垂体的两道命令后才会开始产生各种性激素（雄激素）以及生殖细胞（精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、精子细胞、精子）。没有上一级的命令，下一级就不会工作。

特发性低促性腺激素型性腺功能减退症患者，由于基因突变而导致下丘脑病变。在这个命令和接受命令的过程中，下丘脑不分泌GnRH，即脑垂体不能分泌LH和FSH，那么最终都会导致最下级的士兵——睾丸因为没有接收到命令而停止工作，也就不能分泌足够的性激素来完成男孩到男人的蜕变。

1．无第二性征发育，男性表现为童声、小阴茎、无阴毛、无腋毛、无胡须，无喉结、小睾丸、无精液、无精子生成。

2．骨骺闭合延迟，上身短、下身长的“模特”体形，指间距（臂展、肩臂长）身高，易患呈骨质疏松症。

3．嗅觉障碍：因嗅球和嗅束发育异常，40％～60％IHH患者合并嗅觉减退甚至丧失，不能识别气味。

4．其他表现：少部分患者合并唇裂、腭裂、隐睾、耳聋、色盲、孤立肾、少数患者伴有先天性心脏病等。少数患者伴有银屑病、癫痫或智力不全。

男性骨龄12岁或生物年龄≥18岁。第二性征无发育，两侧睾丸软而小（约3ml），睾酮水平≤3．47nmol/L（ng/dl），且促性腺激素[促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）]水平低或“正常”。

因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此特发性低促性腺激素型性腺功能减退症(IHH)的诊断需综合考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。14岁尚无青春发育的男性，应进行青春发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。

1．病史：了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史、有无青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长（提示骨骺闭合迟）、有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史。

2．体检：对男性患者，应测定身高、上下部量、指间距（臂展、肩臂长）、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积（一般用Prader睾丸计测量）。应重视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1～3ml，常提示IHH诊断；体积≥4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH。

3．辅助检查：

（1）一般检查：肝肾功能、血尿常规等化验，以除外慢性系统性疾病或营养不良所导致的青春发育延迟。

（2）性激素：FSH、LH、睾酮、E2，PRL；重视基础状态LH水平：LH在0—0.7IU/L，提示IHH；LH≥0．7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。

（3）其他相关激素：生长激素（GH）/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、催乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）/皮质醇（8：00）/24h尿游离皮质醇、游离T4（FT4）/促甲状腺激素（TSH）。

（4）影像学检查：鞍区MRI，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声检查和骨龄测定。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别判断有重要价值。骨龄测定有多种方法，目前常用G—P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼形态来评定年龄，必要时加拍肘、踩、足跟和髂骨翼的x线片，用以帮助更准确地判定骨龄。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄2—3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄进展到12岁时就会自发启动青春发育；如骨龄12岁仍无青春发育迹象，且LH、FSH和睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。

（5）戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林μg，0min和60min时测定LH水平。对男性，60minLH≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；60minLH≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH。60minLH在4—12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化；

（6）绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验（可选）：用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法：单次肌内注射HCG—IU，测定0、24h、48h和72h血睾酮水平。或肌内注射HCGIU，每周2次，连续2周，测定注射前、注射后第4、第7、第10、第14天睾酮水平。睾酮≥3．47nmol/L（ng/dl）提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥10.41nmol/L（ng/dl）提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水平变化。

（7）嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI（可选）可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。

①克氏综合症：FSH↑、LH↑、T↓。

②高泌乳素血症：PRL↑、FSH、LH、T正常。

③男性青春期发育迟缓症

1）睾酮替代治疗：

对于暂无生育需求患者，16岁后可给予性激素治疗，促进第二性征发育，维持正常性功能、体脂成分、骨密度，同时有助于维持正常的情绪和认知。

2）促性腺激素治疗：

促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力。男性患者每周2次肌内注射HCG-0-0单位，依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药，当睾丸体积左右时，再加注射HMG或FSH75-单位，每周2-3次。研究表明：70％～85％患者在联合用药1-2年内产生精子。

3）随访：间隔3～6个月随访1次，查性激素：FSH、LH、T睾酮的水平、睾丸体积和精液常规；70％～85％患者在联合用药1-2年内产生精子。

4）疗效预测因素：治疗过程中初始观察睾丸体积增大以及精液量，睾丸体积是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4ml是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反；既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。

5）疗效不佳的处理：如治疗过程中睾酮水平均低于3．47nmol/L（ng/dl）或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。

6）其他：有文献提示，在大量精子生成后，单用HCG可维持生精功能；当有大量精子生成时，如患者暂无生育需求，可行精子冻存；如长期治疗仅少量精子生成，且长时间妻子不能自然妊娠者，需借助辅助生育技术提高妊娠机会；如精液中未检测到精子，可尝试附睾或睾丸穿刺取精；成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。

7）GnRH脉冲治疗

经检查，如垂体前叶功能正常，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式输注泵，以每1.5h-2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素(FSH/LH)的合成和释放，进而促进男性睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。

然而治疗效果，每一位患者有个差异，治疗效果不同，疗程长短不同，造成治疗效果差异的原因很多：1、治疗时年龄差距；2、药物敏感度；3、治疗前性征程度差异；4、用药量与用药类型；5、遗传或个体的体质差异；6、以往不规范化的治疗等等有关。

李翠英博士

专注男科生殖医学

宗旨：让更多人受益

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